免疫治療專欄
前言：為響應健康中國2030要求，推動全國腫瘤病理診斷能力提升、質量控制，由北京健康促進會發起并主辦的“星光生輝—腫瘤規范化病理示范活動”專題推文活動將于近期在91360智慧病理網旗下多個自媒體平臺發行舉辦?；顒右苑伟?、結直腸癌、乳腺癌、胃癌四大惡性腫瘤為重點開展，以基層腫瘤診療規范化建設、腫瘤診斷標準規范流程等內容進行專家專訪或解讀為主，通過詳細的學術分享以促進醫院腫瘤診療規范化及病理醫生腫瘤診斷能力提升。
肺癌的正確診斷和鑒別診斷以及病理類型的分類對肺癌患者的治療具有重要價值。肺癌的準確分型依賴于病理閱片。病理醫生在閱片過程中需要掌握的一些策略可有助于正確診斷，減少不必要的錯誤。人工智能的發展極大地推動了醫學相關學科的進步。本文主要介紹在肺癌病理診斷過程中需要掌握的一些策略，同時也介紹了人工智能在病理診斷中的應用。
肺癌是當今世界嚴重危害人類健康的常見惡性腫瘤，但隨著對肺癌尤其是肺腺癌驅動基因的研究，靶向這些驅動基因改變的藥物大大延長了肺癌患者的生存期。肺癌的正確診斷及病理分型有賴于病理醫生的正確閱片。作為一名病理醫生，應該如何閱片才能正確診斷肺癌？人工智能的發展未來是否可應用于肺癌的病理診斷？
圖1 肺轉移性結直腸癌
圖2 肺轉移性乳腺癌
圖3 肺浸潤性腺癌
圖4 肺小細胞癌
圖5 肺鱗癌表達p40
圖6 肺腺癌表達TTF1
1 肺癌病理閱片策略
1.1 了解病史很重要 無論是肺穿刺活檢標本還是手術切除標本，了解病史非常重要，因為肺是人體其他部位惡性腫瘤最常見的轉移部位。身體其他部位惡性腫瘤轉移到肺可擬似肺原發性腫瘤。如結直腸癌轉移至肺形態學與肺腸型腺癌相同，肺轉移性乳腺癌可類似于肺實體型腺癌（圖1,2），肺轉移性惡性黑色素瘤可沿肺泡壁生長類似于貼壁性腺癌等。
圖1 肺轉移性結直腸癌
圖2 肺轉移性乳腺癌
1.2 準確進行肺癌組織學分型 肺癌的組織學分型采用2021年版WHO肺腫瘤組織學分型標準，主要分為鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞癌和神經內分泌癌等【1】（圖3,4）。WHO肺腫瘤分類對每種類型腫瘤的組織學形態均進行了詳細的描述，病理醫生應根據每種腫瘤的組織學形態進行病理診斷。
圖3 肺浸潤性腺癌
圖4 肺小細胞癌
1.3 合理選擇免疫標記 對于分化差的肺惡性腫瘤，僅僅依靠形態學難以明確分類，此時需要選用適當的免疫標記幫助診斷。目前支持肺鱗癌的標記物有p40、p63和CK5/6（圖5），肺腺癌的標記物有TTF1和NapsinA（圖6），CgA、Syn和INSM1等支持神經內分泌癌的診斷。大細胞癌是一種排除性診斷，需要在細胞形態、組織結構、免疫組化等方面缺乏神經內分泌癌、鱗癌、腺癌，以及巨細胞癌、梭形細胞癌和多形性癌的特點。
圖5 肺鱗癌表達p40
圖6 肺腺癌表達TTF1
肺是全身腫瘤的常見轉移部位，應注意除外轉移性腫瘤。免疫組化有助于鑒別組織來源，如肺（TTF1和NapsinA）、乳腺（GCDFP15、Mammaglobin和GATA3）、腎細胞癌（PAX8和RCC）、胃腸道（CDX2和villin）、前列腺（NKX3.1和PSA）以及間皮（WT1。Calretinin、D2-40）等【2】。
1.4 精準報告各種病理參數 對于手術切除標本，不僅給出明確的腫瘤病理類型外，還應準確報告腫瘤是否存在氣腔內擴散、有無淋巴結轉移和胸膜侵犯，為臨床提供準確的TNM分期，從而指導臨床治療。
2 肺癌病理閱片的未來展望
隨著新的技術發展，未來的肺癌病理診斷并不僅囿于傳統的顯微鏡下觀察。近些年來人工智能在醫學領域中的作用越來越大，在肺癌的診斷、治療和預后等方面也發揮著重要的作用
2.1 肺癌的精準診斷 一項研究發現采用深度學習模型對小的經支氣管肺活檢標本中的肺癌進行分類，訓練的模型能對83例不確定病例進行獨立的分類，AUC達到了0.99。在肺癌的細胞學診斷中，有研究發現采用深度卷曲神經網絡（DCNN）技術可使70%圖像正確分類，該研究結果提示DCNN在細胞學診斷中的肺癌分類有價值【3,4】。
2.2 肺癌腫瘤微環境分析 腫瘤微環境現在越來越多的研究被認為在惡性腫瘤的進展和治療中發揮重要作用，腫瘤組織內不同細胞類型的空間構造顯示腫瘤微環境具有重要信息。一項研究采用基于組織學的數字染色切片和基于深度學習的計算機模型對肺腺癌HE染色切片上的腫瘤細胞核、間質、淋巴細胞、巨噬細胞、核碎裂和紅細胞進行分析。使用該工具他們確定和分類細胞核，并提取48個細胞空間結構相關特征。研究者使用這些特征開發了一個預后模型，并對TCGA肺腺癌數據集進行獨立驗證，結果發現高風險組比低風險組預后明顯差，而且圖像來源的腫瘤微環境特征明顯與生物通路的基因表達相關，如T細胞受體和PD1通路等【5】。
2.3 肺癌預后評估 一項研究發現，采用深度卷曲神經網絡技術開發的一種用于肺癌病理圖像的自動化腫瘤區域識別系統，他們提取22個定義明確的形態和邊界特征，發現其中15個明顯與肺腺癌病人的生存結局相關。預測的高風險組的預后明顯差于低風險組。預測的風險分組在調整年齡、性別、吸煙和分期后是一個獨立的預后因素【6】。
總之，肺癌的病理診斷不僅涉及到HE染色切片的形態學觀察，同時還需要借助免疫組化標志物進行正確的病理分型。人工智能的技術發展，在肺癌的病理診斷等方面發揮了較大的作用，將來人工智能技術可能會成為病理醫生的一個重要的輔助手段在包括肺癌等疾病中發揮不可磨滅的作用。
參考文獻·
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2. 中華醫學會肺癌臨床診療指南（2022版）。中華醫學雜志，2022,102(23):1706-1740.
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4. Teramoto A, Tsukamoto T, Kiriyama Y, et al. Automated classification of lung cancer types from cytological images using deep convolutional neural networks.Biomed Res Int, 2017,2017:4067832.
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6. Wang S, Chen A, Yang L, et al. Comprehensive analysis of lung cancer pathology images to discover tumor shape and boundary features that predict survival outcome. Sci Rep, 2018,8:10393.
7. Coudray N, Ocampo PS, Sakellaropoulos T, et al. Classification and mutation prediction from non-small cell lung cancer histopathology images using deep learning. Nat Med, 2018,24(10): 1559-1567.
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